多肽具有比小分子活性、选择性更好、无药物相互作用(因为不怎么通过肝代谢)，比大分子生产成本更低、研发简单、无免疫原性的特点。据了解，目前已有 56 个上市多肽药物，另有近 200 个进入临床研究的多肽药物。

　　《药物化学杂志》发表一篇有关多肽药物研究进展的综述，全面讨论了目前多肽类药物研发现状和前沿技术。多肽药物一般指 2 -50 个氨基酸的短肽，再长就算是蛋白药物了。虽然多肽在大小、合成难易、选择性、活性等诸多性质介于小分子药物和生物大分子药物之间，但是现在多肽药物占有的空间还非常有限。多肽药物只占整个药品销售的 5%，其中一多半是胰岛素类似物(把胰岛素算作多肽本身就比较勉强，51 个氨基酸)，剩下主要是 GLP 类似物和梯瓦的 MS 药物格拉替雷。所以多肽药物在市场份额和机理多样化方面远远落后于其它两类主要药物。

　　多肽虽然比小分子活性、选择性更好、无药物相互作用(因为不怎么通过肝代谢)，比大分子生产成本更低、研发简单、无免疫原性，但也有致命缺陷，最主要是过膜性和代谢稳定性差。稳定性可以通过引入非天然氨基酸、beta 氨基酸、侧链修饰、阻断水解位点、形成刚性大环等技术解决，但过膜性是个重要技术障碍。对于细胞表面靶点多肽也是以激动剂为主，因为拮抗剂需要和内源配体竞争，所以剂量要更高，注射不方便。而绝大多数成药靶点是需要抑制剂。

　　这些技术障碍可能限制了多肽技术在现代药物发现的广泛应用。早期的多肽药物主要改造天然荷尔蒙(激动剂)如胰岛素、GLP- 1 等，天然产物盛行的时候也发现过一些多肽天然产物如万古霉素、环孢素。蛇毒里多肽毒素很多，降压药 ACE 抑制剂和 GLP 激动剂艾塞那肽的先导物都来自蛇毒多肽。现在这两个发现模式都不再是主流，所以多肽的这些优势也发挥不出来。另外把这些先导物改造成药物绝非易事，(peptidomemetics)曾是一个很热门的研究方向，但进展缓慢，现在已经做的人已经不多了。

　　在组学和高通量筛选为主流的现在，多肽主要以两个切入点加入主流新药发现。一是多肽组学，主要利用质谱和信息学技术寻找活性多肽先导物。二是超大编码多肽化合物库。这第二个技术是未来多肽药物研究的主要方向。现在 DNA 编码组合化学正在成为一个重要的先导物发现技术，而编码多肽合成技术其实更早。一个技术是把 mRNA 和这个 mRNA 编码的多肽通过化学片段链接在一起。这个技术可以合成千亿多肽化合物库，然后通过亲和力筛选找到活性先导物，最后依靠连在一起的 mRNA 反译成 DNA 然后 PCR 间接鉴定多肽序列。更新的技术可以编入非天然氨基酸、直接成环修饰，增加优质先导物的发现几率。

　　现在已有 56 个上市多肽药物，另有近 200 个进入临床研究的多肽药物。随着所谓 nondruggable* 小分子活性不够、大分子无法到达靶点的增加，多肽因为结构多样性、与蛋白(本身是多肽)的互补性可能填补小分子与生物大分子之间的空白。编码多肽化合物库几乎可以找到任何靶点的高活性配体(不超过 10 个氨基酸)，基于结合力的筛选技术也越来越成熟，所以多肽可能会以崭新的姿态进入现代新药发现(不仅是荷尔蒙改造或天然产物筛选)。当然过膜性是个重要障碍。解决这个问题一是需要进一步研究化学修饰与过膜性的构效关系，二是需要发明更敏感、准确的过膜性测试技术。只要有足够的动力，这些技术难题是可以解决的。