2021年7月10日，吉因加基因研究院联合苏州生物医药产业园（BioBAY）共同举办第五届肿瘤基因大数据年会。本次会议云集中国工程院程书钧院士、中国科学院杨焕明院士等近300位多位全球顶尖学者，以“多组学·新G遇”为主题，探讨多组学技术带来的新格局，以及基因大数据衍生的无限新机遇。

在10日下午的新应用论坛上，中国医学科学院肿瘤医院防癌科副主任张凯教授以《中国人群遗传风险评估大数据助力癌症精准预防》为题，分享了胚系突变在肿瘤遗传风险评估中的重要性、未来发展方向，以及中国人群胚系突变研究进展，动脉网对其精彩观点进行了整编。

张凯教授在从事肿瘤临床工作20余年，是中国医学科学院肿瘤医院防癌科副主任，近年来主要致力于癌症早诊早治及肿瘤遗传咨询工作。主编国内第一部《防癌体检规范专家共识》，参与编撰《预防肿瘤学》《肿瘤遗传咨询》等重要著作。

肿瘤究竟是不是遗传病，这个问题至今没有答案。但是已经有大量研究证明，先天携带特定基因突变（胚系突变），罹患肿瘤的风险将大大增加。肿瘤遗传风险相关基因大多为抑癌基因，其功能与DNA损伤修复、细胞生长周期等生命活动相关。抑癌基因发生突变会导致功能丧失或减弱，从而使携带这类突变的人群罹患肿瘤的风险大大高于普通人群。以BRCA1基因突变为例，携带BRCA1基因突变的人群多种患癌风险显著增加，其中女性患乳腺癌风险值为40％－80％，患卵巢癌风险为11％－40％。

以前，科学家们认为家族遗传性肿瘤发生率占癌症发生的5％左右。但近期有研究发现，胚系突变的发生比例比我们之前认为的高很多，因此，在对肿瘤遗传风险人群进行健康评估时，应该更多考虑胚系突变的因素，单纯采用传统的基于家族史和个人史判断肿瘤遗传风险的方式会存在筛查漏诊率高、不完全外显且随访时间长等多个缺陷。

目前，全球已经基于基因组学开展了多项肿瘤遗传风险评估研究项目，证明了胚系突变在遗传风险评估中的价值。

纪念斯隆－凯瑟琳癌症中心采用双样本测序（体细胞＋胚系）分析了1040名患者76个癌症易感基因，发现了182例有临床意义的突变。如果采用传统方法学，单纯根据家族史和表现特征进行推断，则会漏掉101例无家族史和表型特征的患者，造成漏检。

单癌种方面，杜兰医学院杜兰癌症中心入组了3607名前列癌患者，其中前列腺癌胚系突变携带率为17．2％，BRCA1／2基因突变在西方人种中占比更高，携带率为30．7％。一项国际多中心研究入组了289名胰腺癌患者，发现胚系变异携带率为10％左右，携带胚系变异患者中的双打击事件为44．4％。Dana－Farber癌症研究所入组了306 例炎性乳腺癌，发现胚系致病突变携带率为14．4％。

上述多项研究显示，在多种常见恶性癌症中，胚系变异携带率都在10％－20％，远高于之前认为的5％。尤其是对于目前缺乏有效早筛手段的胰腺癌来说，胚系突变检测对于早期发现胰腺癌意义重大。

基于中国人群胚系突变分析，指导个性化肿瘤筛查

为研究中国人群胚系突变携带率，以更好地对中国人群癌症健康管理提供指导，张凯教授团队依托吉因加数据库，对近3万例大Panel样本检测结果进行了汇报。研究分析了94个与肿瘤相关的基因，共发现2354名患者的2473个致病或疑似致病突变。通过对常见癌症的胚系变异进行分析，发现胚系突变广泛分布于各个癌种中，其中以乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌为主。

胚系突变也存在于胰腺癌中。胰腺癌死亡率极高、预后极差、早期发现非常困难，且难以界定高危人群，把胚系突变检测作为评估胰腺癌遗传风险人群的参考标准，可实现早预防、早发现、早治疗。张凯教授认为，胚系突变很可能成为胰腺癌早期预防、筛查的突破口。

通过对BRCA、ATM、MUTYH等中国人群常见胚系突变进行分析，张凯教授发现，携带MSH6和PMS2突变的结直肠癌患者的发病年龄比其余患者更晚，携带BRCA1突变的患者乳腺癌发病年龄明显早于其他患者。

国外指南已经意识到不同突变对发病年龄的影响，针对不同突变人群指南给出了不同的推荐筛查年龄。国内也对指南进行了相应的调整，例如，指南推荐的林奇综合征管理方案指出，对于MLH1或MSH2突变携带者，推荐20－25岁开始结直肠癌筛查，若家族中结直肠癌初发年龄小于30岁，则筛查初始年龄较其提前2－5年；MSH6或PMS2突变携带者25－30岁开始结直肠癌筛查，若家族中结直肠癌初发年龄小于30岁则筛查初始年龄较其提前2－5年。

此外，这项研究也表明了胚系突变没有明确的热点，需要全面检测，以及发现了常见的体细胞热点也存在胚系变异，对癌症临床治疗提供了新的思路和方向。

依托中国人群胚系突变研究项目，张凯教授指导开发了一款遗传风险小程序。该小程序聚焦四大遗传综合征，分别是乳腺癌卵巢癌综合征、LI－FRAUMENI综合征、林奇综合征、胃肠道多发息肉病。这四大综合征集合了中国人群最常见的胚系突变，能够在线一键评估肿瘤遗传风险，自动生成家系图，帮助临床进行遗传咨询，判断哪些人应该进行肿瘤遗传风险检测，大幅提升效率。